Снижение уровня L-аргинина в плазме крови как ранний предиктор развития болезни

Аннотация

В статье рассмотрена роль снижения уровня L-аргинина в плазме крови как раннего предиктора развития болезни Альцгеймера (БА) на примере клинического случая пациентки, наблюдаемой в динамике с 68 до 76 лет на базе частной медицинской организации «ВИА Мед» города Чебоксары. Установлено, что прогрессирующее снижение концентрации L-аргинина предшествует клинической манифестации БА на несколько лет, выявляясь уже на стадии отсутствия активных жалоб и мягкого когнитивного нарушения. Динамика уровня L-аргинина коррелирует с ухудшением когнитивных показателей по шкале MMSE. Кратковременная коррекция аргининового статуса приводила к временной стабилизации когнитивных функций, однако не останавливала прогрессирование заболевания. Полученные данные позволяют рассматривать гипоаргининемию как потенциальный ранний метаболический предиктор нейродегенерации.

Введение

Болезнь Альцгеймера (БА) остается одной из наиболее распространенных нейродегенеративных патологий распространенность которой растет с каждым годом. По экспертным оценкам, в России насчитывается от 1,5 до 2 млн человек с БА и другими формами деменции. Официальная статистика фиксирует значительно меньшее число — около 52–55 тысяч человек, что говорит о критически низкой выявляемости и недостаточной диагностике на ранних стадиях [1]. В Чувашской республике заболеваемость лиц БА старше 60 лет за 2016-2017 гг. 13,8 + 3,1 на 100 тыс. населения, при чем распространенность заболевания среди городского населения выше сельского. Как показывает статистика, показатели первичной заболеваемости БА не имеют значимых гендерных различий [2].

Несмотря на многолетние исследования, точные механизмы развития спорадической БА остаются не до конца выясненными. Классическая амилоидная гипотеза, рассматривающая накопление β-амилоида (Aβ) и образование нейрофибриллярных клубочков (NFT) в качестве центральных звеньев патогенеза, не объясняет всего спектра клинических и биологических особенностей заболевания [3, 4]. В последние годы БА рассматривается, как мультифакториальное заболевание, в развитии которого ключевую роль играют сосудистые нарушения, оксидативный стресс, хроническое нейровоспаление, дисрегуляция нейротрансмиттеров и нарушение энергетического метаболизма мозга [5–8].

В этом контексте особое внимание исследователей привлекает L-аргинин — полузаменимая аминокислота, ответственная за регуляцию сосудистого тонуса, нейротрансмиссию, нейровоспаление и нейрогенез. Целью данной статьи является представление доказательства того, что снижение уровня L-аргинина в плазме крови может выступать ранним предиктором развития болезни Альцгеймера.

Аминокислота L-аргинин вовлечена в два основных метаболических пути: NO-синтазный (NOS), ведущий к образованию оксида азота (NO) и L-цитруллина, и аргиназный, приводящий к синтезу полиаминов (путресцина, спермидина, спермина). L-аргинин выполняет широкий спектр физиологических функций: он является эндогенным антиатерогенным фактором, защищающим эндотелий и модулирующим вазодилатацию. В центральной нервной системе он функционирует как неадренергический, нехолинергический нейромедиатор, участвующий в процессах обучения, памяти и синаптической пластичности. L-аргинин регулирует иммунные процессы, влияя на воспаление, модулирует метаболизм глюкозы и активность инсулина, а также участвует в регуляции нейрогенеза и апоптоза [9].

Нарушение обмена L-аргинина может оказывать значительное влияние на патогенез БА. Во-первых, дефицит аргинина приводит к снижению продукции эндотелиального NO (eNO), что способствует эндотелиальной дисфункции, процессам атерогенеза и нарушению клиренса Aβ через гематоэнцефалический барьер [10, 11]. Во-вторых, при хроническом воспалении происходит переключение метаболизма аргинина с NO-синтазного пути на аргиназный, что сопровождается активацией индуцибельной NO-синтазы (iNOS) и избыточным образованием пероксинитрита (ONOO⁻) — высокотоксичного агента, вызывающего нитрозилирование белков, митохондриальную дисфункцию и гибель нейронов [12, 13]. В-третьих, нарушение синтеза полиаминов вследствие дефицита аргинина приводит к снижению нейрогенеза в гиппокампе и угнетению репаративных процессов [14, 15].

Схема патогенеза болезни Альцгеймера в условиях дефицита L-аргинина

Особый интерес представляет вопрос о том, является ли снижение уровня L-аргинина в плазме крови ранним предиктором развития БА, предшествующим появлению развернутой клинической симптоматики. Исследования показывают, что метаболические нарушения, включая изменения уровня аминокислот, могут выявляться на стадии мягкого когнитивного нарушения (MCI) — продромального этапа БА [16, 17]. Однако клинические данные о прогностической ценности гипоаргининемии остаются фрагментарными.

В настоящей статье представлен клинический случай, демонстрирующий стойкое снижение уровня L-аргинина в плазме крови у пациента с мягким когнитивным нарушением, у которого впоследствии было подтверждено прогрессирование до болезни Альцгеймера.

Материалы и методы

Клинический случай пациентки с прогрессирующим когнитивным снижением был проанализирован на базе частной медицинской организации «ВИА Мед» города Чебоксары. Наблюдение проводилось в динамике с 68 до 76 лет в рамках программы мониторинга сосудистых и нейродегенеративных рисков. В исследование включены данные амбулаторной карты пациентки, результаты клинико-неврологических осмотров, нейропсихологического тестирования и лабораторных исследований. Когнитивный статус оценивался с использованием шкалы Mini-Mental State Examination (MMSE) с динамическим контролем показателей.

Определение уровня L-аргинина в плазме крови проводилось методом высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ). Результаты выражались в мкмоль/л.

Клиническая верификация диагноза болезни Альцгеймера осуществлялась на основании общепринятых диагностических критериев с учетом клинической картины, данных нейропсихологического тестирования и динамики когнитивного снижения.

Анализ включал сопоставление изменений уровня L-аргинина с динамикой когнитивных показателей и клиническим течением заболевания.

Результаты и обсуждения

Пациентка, женщина 76 лет. Впервые обратилась в частную медицинскую организацию «ВИА Мед» города Чебоксары в возрасте 68 лет в рамках программы мониторинга сосудистых и метаболических рисков. На момент обращения активных жалоб не предъявляла, когнитивные функции оставались сохранными (MMSE — 29 баллов). Лабораторное исследование выявило снижение уровня L-аргинина до 76,8 мкмоль/л, что расценивалось как латентный метаболический дефицит.

В возрасте 69 лет родственники впервые отметили эпизоды забывчивости (трудности с воспроизведением недавних событий). Несмотря на сохранение формально нормального когнитивного статуса (MMSE — 28 баллов), уровень L-аргинина снизился до 69,2 мкмоль/л, что совпало с предполагаемым запуском нейродегенеративного каскада.

К 70 годам у пациентки появились более выраженные когнитивные нарушения: затруднения при запоминании имен, бытовая рассеянность. При обследовании выявлено умеренное когнитивное нарушение (MMSE — 25 баллов), сопровождающееся дальнейшим снижением уровня L-аргинина до 58,4 мкмоль/л.

В 71 год на основании нейропсихологического тестирования (MMSE — 23 балла), данных нейровизуализации (МРТ: гиппокампальная атрофия, расширение борозд в височных долях; ПЭТ с фтордезоксиглюкозой: снижение метаболизма глюкозы в теменно-височных отделах) и анализа ликвора (снижение Aβ42, повышение p-tau) был установлен диагноз «болезнь Альцгеймера, стадия мягкой деменции». На момент постановки диагноза соматический статус: артериальная гипертензия I степени (контролируемая), гиперхолестеринемия (ЛПНП — 3,4 ммоль/л), сахарный диабет 2 типа в стадии компенсации (HbA1c — 6,8%), ожирение I степени (ИМТ — 31 кг/м²). Курение и злоупотребление алкоголем отрицает. Наследственный анамнез: мать страдала деменцией с поздним началом (тип не уточнен). Уровень L-аргинина составил 48,1 мкмоль/л, что сопровождалось признаками выраженной эндотелиальной дисфункции.

С момента установления диагноза пациентка получала стандартную симптоматическую терапию (ингибитор ацетилхолинэстеразы — ривастигмин в дозе 9,5 мг/сут трансдермально, мемантин 20 мг/сут). Несмотря на терапию, отмечалось постепенное прогрессирование когнитивного дефицита: к 74 годам MMSE снизился до 20 баллов, появились эпизоды дезориентации в малознакомой обстановке, нарастали апатия и тревожность.

На момент текущего обследования (76 лет) пациентка сохраняет узнавание близких, однако нуждается в частичном уходе (MMSE — 18 баллов). Уровень L-аргинина достиг 32,4 мкмоль/л, что отражает критическое снижение данного метаболического показателя.

Динамика уровня L-аргинина и когнитивного статуса пациентки

Коррекция аргининового статуса

С 75 лет пациентке была рекомендована диета, обогащенная L-аргинином (дополнительное включение продуктов: орехи, семена тыквы, бобовые, нежирная рыба), а также назначена пероральная добавка L-аргинина в дозе 3 г/сут (разделенная на два приема). Через 6 месяцев (в возрасте 75,5 лет) уровень L-аргинина в плазме повысился до 56 мкмоль/л. Когнитивные показатели стабилизировались (MMSE — 19 баллов), по данным субъективной оценки родственников — некоторое улучшение повседневной активности и настроения. Однако к 76 годам, несмотря на продолжающуюся коррекцию, вновь отмечено снижение уровня аргинина до 32,4 мкмоль/л и прогрессирование когнитивного дефицита (MMSE — 18 баллов).

Важно отметить тот факт, что нарушение метаболического профиля пациентки (гиперхолестеринемия, сахарный диабет 2 типа) и сопутствующие ему клинические проявления (артериальная гипертензия, ожирение) создает классический «метаболический фон», предрасполагающий к развитию как атеросклероза, так и БА. Как отмечают Yi et al. (2009), эти состояния ассоциированы с нарушением L-аргининового обмена.

Выводы

Проведённый анализ клинического случая пациентки с прогрессирующим когнитивным снижением, наблюдаемой на базе частной медицинской организации «ВИА Мед» города Чебоксары, показал, что снижение уровня L-аргинина в плазме крови может являться ранним метаболическим предиктором развития болезни Альцгеймера. Среди исследованных временных точек наиболее раннее латентное снижение L-аргинина зафиксировано в возрасте 68 лет (76,8 мкмоль/л), тогда как клиническая манифестация заболевания наступила спустя три года (в 71 год), что указывает на опережающий характер метаболических нарушений. Летальность и тяжёлые осложнения в данном клиническом случае отсутствовали, однако прогрессирование когнитивного дефицита (снижение MMSE с 29 до 18 баллов за 8 лет) сопровождалось последовательным падением уровня L-аргинина (с 76,8 до 32,4 мкмоль/л). Наиболее частым сопутствующим метаболическим фоном, способствовавшим нарушению L-аргининового обмена, являлись артериальная гипертензия, гиперхолестеринемия, сахарный диабет 2 типа и ожирение. Кратковременная коррекция аргининового статуса (диета и пероральная добавка 3 г/сут) привела к временной стабилизации когнитивных функций, однако не остановила прогрессирование заболевания.

Литература

1. Tishchenko M. Early warning: Arginine deficiency linked to Alzheimer's risk. Kommersant. 2024; Oct 23. Available from: https://www.kommersant.ru/doc/8161864.
2. Эпидемиологические показатели сосудистой деменции и болезни Альцгеймера в Чувашской республике / С. И. Павлова, А. В. Богданов, Е. С. Новикова, Е. Е. Николаев // Клиническая геронтология. – 2020. – Т. 26, № 5-6. – С. 28-33. – DOI 10.26347/1607-2499202005-06028-033. – EDN CASDWT.
3. Evans DA, Funkenstein HH, Albert MS, et al. Prevalence of Alzheimer's disease in a community population of older persons. JAMA. 1989;262(18):2551-2556.
4. Yaari R, Corey-Bloom J. Alzheimer's disease. Semin Neurol. 2007;27(1):32-41.
5. U.S. Government Printing Office, Washington, DC. National Institute on Aging. Progress Report on Alzheimer's Disease. NIH Publication 95-3994; 1995.
6. Selkoe DJ. Alzheimer's disease: genes, proteins, and therapy. Physiol Rev. 2001;81(2):741-766.
7. Mattson MP. Pathways towards and away from Alzheimer's disease. Nature. 2004;430(7000):631-639.
8. de la Torre JC. Alzheimer disease as a vascular disorder: nosological evidence. Stroke. 2002;33(4):1152-1162.
9. Yi J, Horky LL, Friedlich AL, Shi Y, Rogers JT, Huang X. L-arginine and Alzheimer's disease. Int J Clin Exp Pathol. 2009;2(3):211-38. Epub 2008 Oct 2. PMID: 19079617; PMCID: PMC2600464. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC2600464
10. Smith MA, Perry G, Richey PL, et al. Oxidative damage in Alzheimer's. Nature. 1996;382(6587):120-121.
11. Akiyama H, Barger S, Barnum S, et al. Inflammation and Alzheimer's disease. Neurobiol Aging. 2000;21(3):383-421.
12. Guix FX, Uribesalgo I, Coma M, Muñoz FJ. The physiology and pathophysiology of nitric oxide in the brain. Prog Neurobiol. 2005;76(2):126-152.
13. Roher AE, Esh C, Kokjohn TA, et al. Circle of Willis atherosclerosis is a risk factor for sporadic Alzheimer's disease. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2003;23(11):2055-2062.
14. Siasos G, Tousoulis D, Antoniades C, Stefanadi E, Stefanadis C. L-Arginine, the substrate for NO synthesis: an alternative treatment for premature atherosclerosis? Int J Cardiol. 2007;116(3):300-308.
15. Malinski T. Nitric oxide and nitroxidative stress in Alzheimer's disease. J Alzheimers Dis. 2007;11(2):207-218.
16. Pacher P, Beckman JS, Liaudet L. Nitric oxide and peroxynitrite in health and disease. Physiol Rev. 2007;87(1):315-424.
17. Cayre M, Malaterre J, Strambi C, et al. Short- and long-chain natural polyamines play specific roles in adult cricket neuroblast proliferation and neuron differentiation in vitro. J Neurobiol. 2001;48(4):315-324.

Сведения об авторах

1. Мидуков Максим Сергеевич – студент медицинского факультета, Чувашского государственного университета им. И.Н. Ульянова.
2. Илларионова Карина Георгиевна - студентка медицинского факультета, Чувашский государственный университет имени И.Н.Ульянова
3. Деомидов Евгений Сергеевич – кандидат медицинских наук, доцент кафедры психиатрии, медицинской психологии и неврологии.